Ngày mười tám tháng Năm năm Hồng Hi thứ nhất, thứ đô Nam Kinh động đất lần thứ ba mươi trong năm.
Cùng ngày, bảo thuyền của hoàng thái tử Chu Chiêm Cơ bị nổ ở bến tàu Đông Thủy quan, toàn bộ thành viên Đông cung hóa tro bụi. Thái tử may mắn thoát nạn còn chưa kịp hoàn hồn thì được tin "thánh thượng không khỏe", đồng thời cũng nhận ra mình đang trong tình cảnh cực kỳ nguy hiểm ngay giữa hoàng cung.
Để giữ mạng và cứu vãn cơ nghiệp Đại Minh, Chu Chiêm Cơ buộc phải chạy trốn từ Nam Kinh về Bắc Kinh, vưở qua quãng đường hai nghìn hai trăm ba mươi lăm dặm trong vòng mười lăm ngày. Truy sát thái tử là thế lực nhiều bên trong một âm mưu to lớn, mà đồng hành với hắn chỉ vọn vẹn một tay bộ khoái quèn, một viên quan văn tép riu và một nữ thầy thuốc mới quen. Suốt hành trình khẩn cấp của bộ tứ men theo dòng Đại vận hà, cuộc cờ giữa hoàng quyền và dân ý, âm mưu đấu đá chống cung đình và quan trường, những ân oán phức tạp dằng dài mấy mươi năm, cùng tâm tư vi tế của bao con người từ cao quý đến hèn mọn, thảy đều từng bước được hé lộ.