Đàng Trong thời các chúa Nguyễn ban đầu đất hẹp, người thưa. Các chúa Nguyễn phải không ngừng nỗ lực mở rộng lãnh thổ, mộ dân vào khai phá để tăng cường tiềm lực kinh tế và quân sự nhằm chống chọi với các cuộc tấn công của họ Trịnh.
Nguyễn Hoàng có thể được xem là người có vai trò quan trọng trong việc mở rộng bờ cõi nước ta cũng như tạo tiền đề cho việc xây dựng vùng đất phía nam và cho cả vương triều Nguyễn sau này. Trong suốt 55 năm cai trị và phát triển vùng đất phía nam của mình, Nguyễn Hoàng được đánh giá là người có tầm nhìn xa trông rộng, khôn ngoan, có lòng nhân đức, biết thu phục lòng người nên được nhân dân cảm mến, gọi là chúa Tiên.
Trong thời kỳ Trịnh - Nguyễn phân tranh, Đàng Trong dưới các đời chúa nối nghiệp - Nguyễn Phúc Nguyên (chúa Sãi hay chúa Phật), Nguyễn Phúc Lan (chúa Thượng), Nguyễn Phúc Tần (chúa Hiền), Nguyễn Phúc Trăn (chúa Nghĩa hay chúa Ngãi) - đã ngày càng lớn mạnh, tạo thế cân bằng với Đàng Ngoài cả về lãnh thổ, nhân lực và nhân tài, tiềm lực kinh tế và quân sự. Từ đó, Đàng Ngoài và Đàng Trong đi đến đình chiến, lấy sông Gianh làm ranh giới phân chia đất nước.
Nguyễn Phúc Chu (chúa Minh) lên ngôi khi Trịnh - Nguyễn đã đình chiến, có điều kiện hết sức thuận lợi để phát triển Đàng Trong. Chúa ra sức mở rộng lãnh thổ xuống phía nam, xác định chủ quyền của nước ta với Hoàng Sa, Trường Sa.
Nguyễn Phúc Chú (chúa Ninh) tiếp tục sự nghiệp phát triển Đàng Trong. Chúa cho con Mạc Cửu là Mạc Thiên Tứ làm Tổng binh Đại đô đốc trấn Hà Tiên để giữ gìn và mở mang xứ ấy. Đây cũng là nền tảng quan trọng cho việc mở mang vùng đồng bằng sông Cửu Long sau này.